泌尿说念透明细胞腺癌（CCA）是一种萧索的恶性肿瘤，累及肾盂的肿瘤在文件中很少迪士尼彩乐园官方网址，仅报说念过5例患者。本文呈现了5例肾盂CCA患者，其中4例为女性，1例为男性。患者会诊时年事在29至81岁之间，肿瘤大小在4.5至8.0cm之间。这些肿瘤与女性生殖说念CCA以及发祥于膀胱和尿说念的CCA具有共同的花式学和免疫组化特征，包括细胞核大、核仁昭彰、核鞋钉样以及胞质谨防且透明。常见免疫组化恶果包括，PAX8、CK7、HNF1β和Napsin-A呈阳性。一例肿瘤发生于搀杂性上皮和间质肿瘤配景中。另一例肿瘤在肾移植中发现，SV40免疫组化清爽，肿瘤细胞BK病毒呈阳性。扫数肿瘤均为TFE3和TFEB重排阴性，不存在TERT改变。随访时分有限，4例患者在最长20个月的随访中未出现复发，1例患者在随访25个月时死于未知原因。NGS清爽，扫数5例CCA均存在DNA毁伤开采和染色质重塑通路相干基因（包括ATM、BRCA1、BRCA2、ARID1A、DICER1、SMAD4、NOTCH1）突变和MYC扩增。这些分子学发现强调了督察基因组完好性所需的基本细胞历程的失调。

斟酌配景

泌尿生殖说念透明细胞腺癌（CCA）的特征是肿瘤细胞具有大细胞核、胞质谨防但呈透明至嗜酸性，且具有腺体、小管和乳头状结构，与苗勒管发祥的CCA相通。其真确的组织学发祥仍存在争议，一些假定觉得其发祥于中肾管或苗勒管、肾源性腺瘤或尿路上皮。CCA在泌尿说念中是比子宫内膜样腺癌更常见的原发性肿瘤，正常发生在膀胱或尿说念，少数发生在肾盂。免疫组化标记物，包括PAX2、PAX8、CK7、EMA、HNF1β、P504S（AMACR）和CA125，可能有助于会诊。

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对原发于泌尿说念（大多来自膀胱和尿说念）的苗勒管样肿瘤的分子特征分析发现，除了MYC扩增外，还存在PIK3CA、KRAS、APC、TP53、ARID1A、SMARCA4基因改变。本斟酌呈现了5例肾盂CCA患者，描述了他们的临床病理特征和分子检测恶果。

斟酌恶果

临床病剃头现

5例肿瘤的临床病理特征见表2。女性患者占遍及，4例为女性，1例为男性。患者年事范围为29-81岁。最常见的临床发扬是血尿，患者3和患者5有尿中排出血块的病史。患者4有20年的高血压肾病病史，10年前因良性肾肿瘤（嗜酸细胞瘤）接纳了肾切除术，剩下的对侧肾脏无功能。随后，他接纳了肾移植。在移植肾中或然发现一个肾肿块。患者4和患者5有多个阳性淋献媚。扫数患者在会诊时均无远方移动。这5例肿瘤具有共同的花式学特征，因此将一齐描述（图1-5）。扫数肿瘤均含有管状囊性/管状乳头状结构，具有高等别核特征和鞋钉样核。在患者1中，囊性为主的肿瘤内出现一个实性区域。囊性腔大小不一，内衬扁平至立方细胞，被清爽卵巢型间质的纤维拆开分隔。这种花式学特征搭救实性CCA病灶出现时肾搀杂性上皮和间质肿瘤（MEST）中的发现。患者4的肿瘤细胞清爽出昭彰的核增大、显耀的核仁、很多肿瘤巨细胞和正常的有丝分裂。免疫组化（表1）清爽肿瘤细胞SV40填塞阳性。存在正常的淋巴血管侵扰。配景非肿瘤性肾脏清爽局灶性（2%）节段性至举座（8%）肾小球硬化和急性肾小管毁伤的组织学特征，以及轻度间质纤维化和肾小管萎缩（III级中的I级）。未发现急性细胞抹杀的迹象。附进肾脏还发现了一个0.8cm的小透明细胞乳头状肾细胞肿瘤。肿瘤和附进肾施行中未见多瘤病毒原谅体。通过免疫组化，5例肿瘤均清爽PAX8、HNF1β核强符号，AMACR抒发不一。除患者4外，其余肿瘤Napsin-A阳性。5例肿瘤INI1和FH均完好，2-琥珀酰半胱氨酸和GATA3均为阴性（表2）。患者1、2和4在启动会诊后13个月、7个月和20个月无疾病。患者3的随访时分较短，尚无特意思意思的随访数据。患者5在启动会诊后25个月因未知原因物化。

表1

表2

图1

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图2

图3

图4

图5

分子检测恶果

荧光原位杂交清爽，扫数5例肿瘤TFE3和TFEB基因重排均为阴性。5例肿瘤的分子改变见表3。伏击的是，扫数肿瘤均未清爽TERT启动子突变。

表3

讨 论

与膀胱雷同，肾盂和输尿管的绝大遍及（向上95%）癌症为尿路上皮发祥。苗勒管型肿瘤为非尿路上皮发祥，主要有两种亚型：CCA和子宫内膜样癌，这两种王人与女性生殖说念苗勒管型肿瘤相通。这些肿瘤不错单纯出现，也不错看成传统尿路上皮癌或尿路上皮原位癌中的异向分化存在。英文文件中概略报说念了250例下尿路CCA，主要发生在膀胱或尿说念。也有少数斟酌描述这些肿瘤发生于前方腺、前方腺周围组织和睾丸附件。现时仅记载了6例累及上尿路的CCA患者（5例在肾盂，1例在上段输尿管）（表4）。到现时限度，尚无与肾MEST相干的肿瘤以及与BK病毒相干性肾病相干的肾盂纯CCA的报说念。据咱们所知，这是初度对5例独到的临床恶性肾盂CCA进行概括临床病理和分子分析的系列斟酌。

表4

组织学上，肾盂CCA很难与肾小管发祥的肿瘤相隔离，尤其是乳头状肾细胞癌（PRCC）、分子界说的肾细胞癌（RCC）（包括延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶劣势型、髓样、易位型）以及具有腺样分化的尿路上皮癌。免疫组化染色对于辩别具有透明细胞特征的泌尿说念肿瘤具有伏击价值。CCA正常抒发CK7、CA125、PAX8、AMACR、HNF1β、p53和Napsin-A，延胡索酸水合酶、琥珀酸脱氢酶、INI1抒发保留，不存在TFE3和TFEB重排。与具有腺样分化的尿路上皮癌的辩别仅靠免疫组化可能较为贫寒，因为止境一部分上尿路尿路上皮癌也抒发PAX8。不外，花式学联接一系列标记物，迪士尼彩乐园邀请码如uroplakin、p63和高分子量细胞角卵白（在尿路上皮癌中正常呈阳性，而在CCA中为阴性），以及Napsin-A和HNF1β（在CCA中正常呈阳性），有助于作念出正确会诊。

大遍及MEST是良性的，恶性MEST相当萧索。恶性间质或上皮篡改在MEST中并不常见。赘瘤样篡改比癌性篡改更为多见。报说念过3例萧索病例，恶性上皮因素包括具有子宫内膜样特征的腺癌、PRCC和大细胞神经内分泌癌。此外，别称或然发现左肾肿块的61岁白东说念主男性发展为恶性MEST，同期伴有PRCC和透明细胞RCC。到现时限度，文件中尚未报说念过由MEST发展而来的CCA。

多瘤病毒与肾脏病变的相干性已有充分记载，尤其是在肾移植受者中，其再激活可导致肾病和潜在的泌尿系统恶性肿瘤。已报说念了多种与多瘤病毒相干的肿瘤，包括尿路上皮癌、RCC和连合管癌，突显了该病毒的致癌后劲。多瘤病毒在致癌历程中的作用涉过甚大T抗原（Tag）使肿瘤扼制卵白p53和RB失活，以及引导染色体畸变和DNA甲基化改变的智商。尽管有这些发现，但文件中尚无与多瘤病毒相干的肾盂纯CCA的报说念，突显了这种会诊的新颖性和萧索性。Odetola等东说念主报说念了2例肾移植患者的多瘤病毒相干癌：1例为膀胱CCA，另1例为肾盂肾盏系统的微乳头状尿路上皮癌，二者均与长久多瘤病毒感染相干。这些恶性肿瘤正常分期较高，具有侵袭性，常发扬出不同的组织学特征。Bertz等东说念主的斟酌清爽，5例抒发多瘤病毒大Tag的肾盂尿路上皮癌中，有1例清爽出正常的苗勒管型CCA分化，同期伴有尿路上皮原位癌。该肿瘤的基因检测清爽ATM（p.Lys1965fs）和RYR1（p.Arg4825Cys）致病性变异。

对于CCA分子发病机制的数据有限。对膀胱CCA的靶向外显子测序揭示，3例肿瘤存在PIK3CA致病性变异，其中2例还佩带KRAS致病性变异。此外，一例尿说念CCA的NGS发现了一种潜在新式NKRD28:FNDC3B基因交融，以及SMAD4和ARID2基因座的局部拷贝数缺失，同期还有38个体细胞突变，包括触及ATM和ALK基因的突变。在咱们的5例发祥于肾盂的CCA肿瘤中，未不雅察到重现性体细胞突变。值得缜密的是，患者1检测到ATM致病性突变（p.S891*），指示要害肿瘤扼制因子ATM卵白截断导致的驱动突变。此外，该肿瘤还存在NTRK3错义突变，分类为意思意思未明的变异。患者2未发现明确的致病性突变。检出了GNAQ无义突变（p.Y101*），其致癌后劲不解确，DICER1突变（p.V693D）的意思意思在缺少进一步功能把柄的情况下也不祥情。在患者3中不雅察到MYC扩增，这与其在多种癌症中看成癌基因的作用一致。MYC是一种转录因子，看成癌基因阐扬作用，拷贝数扩增与基因抒发增多相干，进而导致其靶基因的激活和肿瘤发生。同期还检测到一个BRCA1单核苷酸变异（p.D1546N）。真义的是，胚系发祥的该变异既往在未检测到其他BRCA1突变的遗传性乳腺癌眷属中检出，指示该突变可能具有致病性。在该肿瘤中，其42%的变异等位基因频率（VAF）合乎胚系情状。患者4存在2个明确的致病性无义突变，BLM（p.D606Vfs*11）和BRCA2（p.K1286del），指示它们可能是该肿瘤的驱动突变。还识别了ARID2、NOTCH1和NTRK3意思意思未明变异（VUS），其致病性尚未获取说明。

患者5检出已知肿瘤扼制基因SMAD4（p.H261*）致病性无义突变，VAF为24%。另外5个突变可能是肿瘤克隆中的乘客突变，它们的VAF较低，基于在ClinVar和OncoKB中未被明确分类为致病性突变，被觉得是VUS。ARID1A p.L1080R变异触及该卵白（一种肿瘤扼制因子）的DNA联接结构域。因此，DNA联接结构域突变可能导致该卵白功能特地，尽管此前尚未有相干报说念。ERBB2/HER2 p.R814C突变的碱基位置改变了一个与p.G815R相邻的氨基酸，p.G815R是已知与结直肠和鳞状细胞癌相干的致病性变异。由于现时尚未相对于该突变致病性的报说念，因此最佳将其归类为VUS。

总之，肾盂CCA的特定基因图谱仍不解确，本斟酌呈现了5例肾盂CCA。独到的组织学发现，如管状囊性乳头状和/或实性结构、肿瘤细胞胞质透明至嗜酸性、核仁显耀、鞋钉样细胞，以及特征性的免疫组化谱（HNF1β、Napsin-A、AMACR、PAX8阳性）有助于会诊。缺少TERT启动子突变以及GATA3和p63阴性也有助于将CCA与尿路上皮癌隔离开来。天然咱们的病例未清爽出显耀不良的临床结局，但这可能是由于随访时分较短，因为其他已发表的系列斟酌清爽，这些肿瘤可能具有临床侵袭性（表4）。准确隔离CCA与多种组织学相通病变是这一萧索实体分子特征描述的前提，对于领悟其发病机制和开发更好的疗法至关伏击。

参考文件：

Indulkar S, Ribeiro E, Osunkoya AO, Prieto-Granada CN, Giannico GA, Baraban E, Argani P迪士尼彩乐园官方网址, Matoso A. Clear Cell Adenocarcinoma of the Urinary Tract Primary to the Renal Pelvis: A Multi-institutional Clinicopathologic and Molecular Study of Five Patients. Am J Surg Pathol. 2025 Jan 1;49(1):51-61. doi: 10.1097/PAS.0000000000002320. Epub 2024 Oct 10. PMID: 39450999.

发布于：江苏省

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