肿瘤知情（Tumor-informed）的轮回肿瘤DNA（ctDNA）当作多种肿瘤类型休养反映监测（TRM）的生物象征物已展现出哄骗出路，有望改善临床休养效用。谋划者评估了接受尺度免疫休养或靶向休养决策的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者在监测工夫的ctDNA状态及动态变化，并将其当作TRM的一部分与临床结局进行关联分析。这是一项多中心回归性分析迪士尼彩乐园3官网，数据起原于对滚动性RCC患者进行的生意ctDNA检测（Signatera，Natera公司）所赢得的信得过寰宇数据。收罗的临床数据包括国外滚动性RCC数据库定约（IMDC）风险类别、病理亚型和分级。
该部队包含92例患者（490份血浆样本），涵盖透明细胞和非透明细胞组织学亚型（ccRCC：79.3%；nccRCC：14.1%；未分类：6.5%）。大多数患者属于IMDC中危类别（75%，69/92）。中位随访工夫为10个月（边界4.2 - 25.8个月）。对56例接受休养的患者进行了ctDNA动态评估，并对监测部队中的32例患者进行了ctDNA状态分析。与休养历程中ctDNA转阳或捏续阳性的患者比拟，ctDNA系列检测呈阴性或撤消与无发挥生涯期（PFS）改善关系（风险比[HR]，3.2；P = 0.012）。在监测部队中，纵朝上ctDNA阳性的患者与系列检测呈阴性的患者比拟，PFS权贵较差（HR，18；P = 0.00026）。
张开剩余88%总体而言，本谋划标明，系列ctDNA监测可为接受休养或监测的患者提供预后信息，且谋划落幕败露ctDNA状态/动态变化与后续临床结局高度一致。
谋划配景
肾细胞癌（RCC）是一种常见的恶性肿瘤，约占总计新会诊癌症患者的 4.1%，确诊时的中位年岁为 64 岁。约 30% 的RCC患者在确诊时已处于晚期或发生滚动，在这些患者中，约 80% 患有中危或高危疾病。以往数据败露，这类患者的 5 年生涯率低于 20%。
晚期滚动性RCC患者的休养决策采取连接依据回首斯隆 - 凯特琳癌症中心预后模子或IMDC尺度进行风险分层来指引。通常，为评估复发风险，也树立了诸如加州大学洛杉矶分校详细分期系统、梅奥诊所莱博维奇预后模子以及 ASSURE 列线图等预后尺度。尽管接收了这些临床病理模子，但近期好多RCC援手休养测验均未取得阳性落幕，这标明需要可靠的生物象征物来灵验识别能从休养中获益的患者，从汉典毕疗效最大化，并将不消要休养带来的资本和毒性降至最低。
跟着基于免疫检查点逼迫剂（ICI）的链接休养决策（如伊匹木单抗和纳武利尤单抗链接，以及多样 ICI 与酪氨酸激酶逼迫剂（TKI）链接）的出现，患者生涯率有了权贵提升。尽管这些链接休养决策的总体缓解率可高达 70%，但仍有 20% 的患者在接受 ICI 双联疗法时会出现原发性发挥，这些患者的临床气象可能会恶化，从而无法接受二线休养。这一风物标明，需要有能够早期量度休养反映的生物象征物，以优化二线休养和/或寂静性肾切除术的使用。
使用肿瘤知情的微创生物象征物进行轮回肿瘤 DNA（ctDNA）监测，已被证明注解是休养反映和生涯结局的早期量度想法。最近，在一项针对晚期泌尿生殖系统肿瘤（主要为RCC）患者的袖珍试点谋划中，ctDNA 被用于监测对 ICI 的休养反映，落幕败露 ctDNA 动态变化与传统影像学检查落幕具有较高的一致性。本谋划旨在评估在大皆RCC患者部队中，评估ctDNA当作一种量度生物象征物，在量度休养反映以及监测疾病发挥方面的作用。
谋划落幕
患者部队：
该部队包含92例滚动性RCC患者（共鸠集490份血浆样本；初次鸠集血浆时患者的中位年岁为62岁[边界：35 - 84岁]），其中透明细胞肾细胞癌患者占79.3%（73/92），非透明细胞肾细胞癌患者占14.1%（13/92），未分类患者占6.5%（6/92；见表1）。根据IMDC风险尺度，大多数患者属于中危类别（75%，69/92）。中位随访工夫为10个月（边界：4.2 - 25.8个月），各工夫点之间的中位终止时长为2.2个月。诀别在两个部队中评估了ctDNA的动态变化和状态，具体如下：（1）休养反映监测（TRM）部队（n = 60），评估休养工夫PFS事件发生前临了两个工夫点之间的ctDNA动态变化，以量度休养反映；（2）监测部队（n = 32），评估监测期（住手休养）ctDNA状态与临床结局之间的关联。图1展示了每位患者的临床病程，并标注了ctDNA状态和临床结局。在TRM部队（n = 60）中，93.3%的患者接受了免疫休养（IO）或免疫休养/酪氨酸激酶逼迫剂（TKI）链接休养（46.67%），23.3%的患者仅接受了TKI休养，3.3%的患者接受了靶向休养，1.67%的患者接受了发射休养。
表1
图1
滚动性RCC患者的ctDNA状态和动态变化与生涯结局关系：
在TRM部队中，对PFS事件发生前至少有两个ctDNA检测工夫点的患者进行了ctDNA动态变化评估（n = 56）。这些患者中，55%（31/56）的患者ctDNA撤消或捏续呈阴性，而其余45%（25/56）的患者尽管接受了休养，但ctDNA仍捏续呈阳性或转为阳性。在休养历程中，ctDNA撤消或捏续阴性与PFS权贵改善关系（HR]为3.2 [95%CI：1.2至8.5]；P = 0.012；图2A）。
图2
在监测部队（n = 32）中，与贯穿检测 ctDNA 呈阴性的患者（66%，21/32）比拟，纵朝上检测 ctDNA 呈阳性的患者（34%，11/32）PFS权贵更短（HR]为 18 [95%CI：2.2 至 147]；P = 0.00026；图 2B）。
ctDNA动态变化与患者临床情况：
作为一款早在2015年就获得首次曝光的纯血MMORPG端游，直到今年年末才终于迎来正式公测的《诛仙世界》，放在如今的国内MMORPG游戏市场中，迪士尼彩乐园几乎已经成为一个异类。当别的同类型游戏，要么现在是靠出“怀旧服”炒冷饭，收割老玩家韭菜，要么是拥抱手游时代搞多端互通，通过降低游戏的画质表现和玩法深度，来拓展更广泛的用户群体时，《诛仙世界》却坚持巩固端游阵地，研发过程中甚至两度更换引擎，开发投入达到数亿之巨，只为给玩家呈现最壮丽的国风仙侠MMO冒险。这样的偏执，说好听点是不愿向日渐式微的MMORPG端游市场服软，说难听点就是一场不计成本的豪赌。
2023年，本作被确认经历内部延期，原本定于当年上半年发售，最终改为无限期推迟——直到现在，玩家们也一直没有收获任何实质性消息。
监测部队中的别称患者（患者65）接受了系列 ctDNA 检测。在贯穿四次 ctDNA 检测呈阴性后，该患者在接下来的两个工夫点 ctDNA 捏续呈阳性，这促使进行了针对性的发射学分期评估，落幕败露疾病发挥（PD）。该患者接受了基于IO的决策（阿昔替尼/帕博利珠单抗），已毕了ctDNA早期和捏续撤消。此病例展示了在监测阶段进行系列 ctDNA 检测的价值，即 ctDNA 捏续阳性可促使通过影像学检查证据疾病发挥，并指示有开动休养的必要（图 3）。
图3
讨 论
尽管针对RCC患者的ICI和TKI链接休养决策取得了发挥，但唯有一部分患者能赢得捏久的疗效和生涯获益。对于怎么决定休养时长，以在不激发永恒性且严重的免疫关系不良事件的情况下已毕永恒获益，以及何时住手对某些无反映患者的休养，当今仍莫得明确的谜底。在这项对于RCC肿瘤知情ctDNA动态变化的信得过寰宇谋划中，谋划者证实了肿瘤知情ctDNA检测在mRCC中的预后价值，并提供了系列ctDNA检测用于TRM和疾病监测的实用左证。ctDNA的检测落幕（阳性或阴性）与临床结局密切关系，非论是在休养工夫一经监测阶段，ctDNA阳性的患者疾病发挥风险皆要高得多。
在监测阶段，ctDNA阳性对mRCC患者的PD有很强的量度作用，而果真总计贯穿ctDNA检测呈阴性的患者在随访工夫皆未出现疾病发挥。后一种情况具有独特的临床风趣，为解救mRCC患者进行间歇性休养中断提供了依据。通常，大多数出现疾病发挥的患者在临床出现发挥迹象时或之前ctDNA检测呈阳性；ctDNA检测落幕与影像学检查落幕不一致的患者病例似乎与肺部滚动关系，这种情况在其他癌症类型中也有不雅察到，可能是由于影响ctDNA开释率的生物学成分所致。
东谈主们对树立量度休养反映的生物象征物的趣味趣味日益浓厚。近期对Ⅲ期IMmotion010测验（好意思国临床测验数据库标记符：NCT03024996）的一项探索性分析发现，血液中肾挫伤分子 - 1（KIM - 1）水平可能是RCC一种有出路的生物象征物。休养工夫KIM - 1水平较基线升高跨越30%，在KIM - 1高抒发亚组（阿替利珠单抗组HR为1.68[95%CI：0.77至3.69]；抚慰剂组HR为3.53[95% CI：2.24至5.58]）和KIM - 1低抒发亚组（阿替利珠单抗组HR为3.56[95% CI：2.21至5.75]；抚慰剂组HR为3.22[95% CI：1.81至5.70]）中均与更差的DFS关系。关联词，血液中KIM - 1水平升高也与慢性肾病和急性肾挫伤等肾挫伤情况关系，这可能导致假阳性落幕。有必要进一步谋划以评估监测KIM - 1在RCC中的临床实用性。
通常，ctDNA是一种新兴的用于TRM的生物象征物。本谋划落幕得到了其他谋划的解救，这些谋划标明，接受多样休养决策的不同肿瘤类型患者中，ctDNA动态变化可量度休养反映，这指示了在休养工夫进行纵向ctDNA检测的价值。最近，Jang等东谈主证实了对包括滚动性肾细胞癌在内的晚期泌尿生殖系统恶性肿瘤患者进行纵向肿瘤知情ctDNA分析以监测ICI休养反映的可行性和临床价值。此外，Kim等东谈主最近的一项谋划呈文称，使用定制panel检测的ctDNA动态变化与接受一线抗PD1和抗CTLA4链接休养决策的mRCC患者的休养反映关系。
本谋划提供了有价值的主见，即基于肿瘤知情ctDNA的预后评估，概况能为休养提供个体化的风险分层指引，并有助于识别疾病发挥风险最高的患者。
鉴于现时呈文是对信得过寰宇数据集进行的回归性分析，本谋划存在一定的局限性，举例初次ctDNA检测的工夫不一、重迭检测的频率不同，以及所谋划患者部队的临床随访时长存在相反。天然所分析的总体部队具有异质性，但它高度代表了滚动性肾细胞癌限度的一般临床履行情况。不外，仍需开展将来的前瞻性谋划来考证本谋划的落幕。
本谋划标明，滚动性RCC患者的ctDNA状态/动态变化与后续不雅察到的临床结局高度一致，这标明 ctDNA 当作一种生物象征物，用于量度休养反映者与无反映者，并为休养决策的强化或弱化提供参考，值得进一步考证。此外，本谋划数据败露，在监测工夫进行 ctDNA 纵向监测有助于量度预后。当今，“肾细胞癌分子残留病灶指引援手休养测验”（好意思国临床测验数据库标记符：NCT06005818）正在前瞻性评估对于复发高风险患者，术后 16 周内 ctDNA 检测呈阳性者接受IO的结局，该测验将为本谋划数据提供前瞻性考证。
参考文件：
Arnab Basu et al., Longitudinal Testing of Circulating Tumor DNA in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. JCO Precis Oncol 8, e2400667(2024).
DOI:10.1200/PO-24-00667迪士尼彩乐园3官网
发布于：江苏省